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中国药典2005纯化水标准
作者:沃蓝水处理  时间:2016-08-04 07:38:47

一、概述

水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料,用于生产过程及药物制剂的 制备,制药用水是制药业的生命线。

随着科学技术的不断进步,有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发 达国家如美国,注射用水 (Water for Injection WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破,技术更先进、更节能、品质更稳 定可靠的高纯水(Highly Purified Water HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)。现在,美 国药典已经在其连续7个 版本中明确确认了反渗透(RO)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺,并且,历经数十 年的医药实践,HPW注 射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一,以至于在美国的药物专利25条中,反渗透方法是 最常用的注射用水生产 工艺。由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标,自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级 别。今天,以RO为基 础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认,成为医用纯化水的标准制备方法之一。

在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典 (2000年版)中所收载的制药用水 ,较以往有很大进步,因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水,首次 将过去的蒸馏水改为纯化水,并 且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得 供药用的水”,实际上放弃了对生 产工艺“必须为蒸馏法”的限定,为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化 水奠定了法理基础。更为重要的 是,新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”,从而使RO技术进入注射用水制 备过程成为可能。2000年版国 家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。

与传统的蒸馏法相比较,以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明 显的优越性和先进性。

1.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺,主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏 和离心净化蒸馏几种工艺。所 有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行,所以可以得到完全无菌的水。因此,运行当中能源的消 耗相当大;同时,因为温度较 高,所有设备组成部分必须耐受高温冲击,设备的造价及维护费用高昂。HPW工艺采用非常成 熟的反渗透技术,结合高效臭 氧消毒方法,整个系统工作于常温、低压状态,设备投资省,运行维护费用低,可靠节能:膜处 理法的运行成本仅为蒸馏方 法的12-15%,非常经济,极具竞争力。

2.稳定可靠。随着工业化进程的不断加快,大量 而成份复杂的废物排放使世界范围的污染变得日益严重,其中水资源的污 染较之以往更加严峻。易挥发有机污染物因其沸点大 都低于水的汽化温度,如不加处理,蒸馏过程中极易进入产成水中,单 纯蒸馏方法无法将其有效去除,必须倚重活性碳吸附等 过滤办法,增加了系统和水质的不稳定性。膜法工艺采用多介质过滤 器进行预处理;反渗透膜的微孔透过式工作原理保证了去 除水体中所有较大的离子、分子,可以轻松去除分子直径更大的易 挥发有机污染物质,从根本上保证有机物指标达到药典规定 指标。

3.先进环保。膜法联合工艺替代传统纯蒸馏方法已经成为当今世界医药用水生产技术的主流。近年来代表制 药用水制备工 艺最高技术水平的连续电去离子技术(Continuous Electrodeionization CEDI)的出现,促使医药用水制备工艺摒弃伴 生废酸、废 碱污染的传统离子交换技术,令系统实现全自动计算机控制,连续生产,安全无污染。CEDI技术的根本是传统离 子交换和电 渗析技术的巧妙结合:在电场作用下,阴、阳离子交换树脂中的离子产生定向迁移,迁移后的离子空穴由水中的阴 、阳离子 填充,从而在阴阳离子移向离子渗透膜的同时实现了树脂的抛光再生;穿越选择性渗透膜后的离子将被截留在称为“ 浓水室”的 通道内并随“浓水”一起被排放。CEDI系统的树脂使用量仅为传统混床的5%,经济高效。同时,由于大部分溶解于水 中的气体 如二氧化碳等都呈弱电性,CEDI可以对其进行有效去除;特别是对医药用水影响较大的革兰阴性菌带有负电荷,将 被吸附于 阳离子交换树脂表面,从而处于水解作用最活跃区域,被彻底杀灭。

德国普罗名 特公司做为一个专业水处理设备研发与制造的跨国集团,在水处理领域,特别是各种工艺用水设备制造领域享 有盛誉,一直致 力于医药工艺用水设备与技术的应用研究与创新,在该领域居于领先地位。

普罗名特的设备秉承德国制造技术先进、严谨的风格,根据不同的原水进水水质情况和最终 用水的水质标准的不同,采用 经过合理设计的功能模块进行集成、组合,来满足最终用户的不同需求。

二、原水水质

普罗名特制药用水的设备适用于进水水质要求为符合中华人民共和国国家标准GB5749-85《生 活饮用水卫生标准》的原水 ,可以是市政自来水或满足要求的其它水源。

三、制药工艺用水分类和水质标准

普罗名特的制药水制备系统遵循模块化设计理念,以预处理、氧化消毒、多介质过滤、RO反 渗透、UV消毒、EDI连续去 离子和储存外输等功能单元为基础,在设计、制造、调试过程中将普罗名特先进的技术、精湛的工 艺和严格的质量控制贯彻 到每个功能单元;最终产水装置根据其用水标准的不同,经由各功能模块优化组合而成,从而保证了 整个系统的高性能与高 质量,使产成水完全达到或超过纯化水和注射用水的水质标准。

医疗过 程用水的主体为纯化水和注射用水,其用途和水质要求在国家药典中有严格规定,参见表1、2、3。

表1:工艺用水分类


水质类别

用 途

水质要求

饮用水

1.制备纯化水的水源
     2.口服剂瓶子初洗 
     3.设备、容器的初洗 
     4.中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取

应符合生活饮用水卫生标准(GB5749-85)

纯化水

1.制备注射用水(纯蒸汽)的水源 
     2.非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水
     3.注 射剂、无菌药品瓶子的初洗 
     4.非无菌药品的配料 
     5.非无菌药品原料精制

应符合中国药典标准

注射用水

1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水 
     2.注射剂、无菌冲洗剂配料 
     3.无菌原料药精制 
     4.无 菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水

应符合中国药典标准

表2:纯化水水质标准:

项 目

中国药典(2000年版)

欧洲药典(2000年增补版)

美国药典(第24版)

来源

本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得

由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得

由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得

性状

无色澄明液体,无臭、无味

无色澄明液体,无臭、无味

酸碱度pH

符合规定

0.3μg/ml

氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物

符合规定

硝酸盐

0.06μg/ml

0.2μg/ml

重金属

0.5μg/ml

0.1μg/ml

铝盐

生产渗析液时需控制此项目

易氧化物

符合规定

符合规定

总有机碳

0.5mg/L

0.5mg/L

电导率

4.3μS/cm(20℃)

符合规定

细菌内毒素

0.25E.U./ml

无菌检查

符合规定(用于制备无菌制剂时控制)

微生物超标纠正标准③

100个/ml

100个/ml

表3:注射用水标准


项 目

中国药典(2000年版)

欧洲药典(2000年增补版)

美国药典(第24版)

来源

本品为纯化水经蒸馏所得的水

为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得

由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得

性状

无色澄明,无臭、无味

无色澄明,无臭、无味

pH

5.0-7.0

0.2μg/ml

氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物

符合规定

硝酸盐

0.06μg/ml

0.2μg/ml

重金属

0.5μg/ml

0.1μg/ml

铝盐

用于生产渗透液时需控制此项目

易氧化物

符合规定

符合规定

总有机碳

0.5mg/L

0.5mg/L

电导率

1.1μS/cm(20℃)

符合规定

细菌内毒素

0.25E.U./ml

0.25E.U./ml

0.25E.U./ml

无菌检查

符合规定(用于制备无菌制剂时控制)

微生物超标纠正标准③

10个/ml

10个/ml



注释:

① 欧洲药典中TOC和易氧化物项目,可任选一项监控。

② 美国药典中规定:企业自用的注射用水(原 料)监测TOC和电导率,商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求 。表中所列为企业自用注射用水的监测项目。

③ 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值,表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件,应采取纠偏措施 , 使系统回到正常的运行状态。

四、工艺描述

纯化水、注射用水系统是由模块化水处理设备、清洗与产成水存储设备、分配泵及管网等组 成的。以下描述为水处理系统 设备为主,系统流程图如下:

原水水质必须满足饮用水标准。通过自来水管网自有压力或经二次加压后待处理水进入预处 理系统,同时投加臭氧进行氧 化减低硬度及消毒灭菌,滤后水进入带有保安筒式过滤器的两级RO系统,渗透水再经过臭氧彻 底消毒进入纯化水储罐,经过 紫外线式残余臭氧脱除器去除所有剩余臭氧,并进一步消毒,由纯化水外输泵送到用水点,完成 纯化水生产过程。水箱中的 纯化水经由外输水泵不断循环,并在循环过程中投加O3进行持续消毒-去除残余O3的作用,保证 纯化水水质恒久不变。

普罗名特注射用水采用先进的连续电去离子深度净化工艺。部分纯 化水送入后段单元,即EDI单元;在EDI单元中离子进一 步被脱除,出水在经过精密筒式过滤器后进入带有蒸汽拌热的注射用 水储罐,再由注射水外输泵送到板式换热器冷却后进入 注射用水管网。

纯化水和注射用水均有 回流到储水箱,当用水点不用水时实现自循环。

整个系统通过PLC集中控制,实现自动运行。

五、设备描述

以产水量1m3/h为例进行设备阐述。

1.预处理系统

预处理系统通常包括石英砂过 滤器,活性炭过滤器,必要时还可以采用软化器,各设备能够自动进行臭氧水反冲洗,自动 排放;辅助设备有自动加药系统, 臭氧发生投加系统。

其主要功能:保证在不同的进水情况,使得二级RO系统获得一个稳定、合格的 的进水水质。

预处理系统的模块外形尺寸(L*W*Hmm): 1200mm*800mm*1800mm

2.二级RO 系统

二级RO系统主要包含保安过滤器,高压泵,反渗透膜堆系统。

2.1 一级和二级RO的保安过滤器

经过预处理系统后,待处理水在经高压泵进入RO膜之前,要进 入保安过滤器进一步处理。 一段保安过滤器的过滤精度为5 微米;二段RO为3微米。使得大于5微米的颗粒不至于进入后续单元 ,保证为后续RO系统提供一个稳定安全的进料水,从而起 到对高压泵和膜的安全保护。

2.2 一级和二级高压泵系统

入口采用低压保护,出口采用高压保护。高压泵采用高效率的离心水泵。

2.3 RO膜系统

采用美国海德能公司的TFC膜脱除原水中的盐分,系统脱盐率>=99.0%。

2.4 一级和二级反渗透纯水冲洗系统和化学清洗系统

一级和二级膜堆 设置冲洗和化学清洗系统。先将清洗水箱用纯化水加注至预定水位。在膜系统的工作过程中,高浓度的难 溶盐和其他被截留的 杂质会在膜表面形成一浓度层,在正常工作条件下,由于浓缩盐水的不断冲刷,在形成沉淀或结垢之前 可以流出膜表面排走。 当系统故障停机时或运行中,为了防止在膜表面形成沉淀,应及时用产品水自动冲洗、排挤膜内和不 锈钢管道中的浓盐水,使 膜和管道完全浸泡在产品水中,防止因自然渗透造成的膜损坏;冲洗还可以带走部分污垢,形成对 膜和装置的有效保养。

当系统运行的性能明显下降,通过冲洗已经不能够恢复或接近原来的性能时,必须进行化学清洗,按 照合适的化学药剂配 方和相应的运行程序,在计算机控制下进行。

二级RO系统的模块外形尺寸 (L*W*Hmm):1600mm*800mm*1800mm

3.纯化水储罐(不在设备范围内)

设有液位控制,同时

①采用316L不锈钢制作,内壁电抛光并作钝化处理;

②贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器(呼吸器),并可以臭氧水消毒;

③能经受至 少121℃高温蒸汽的消毒;

④排水阀采用不锈钢隔膜阀;

储罐容积取决于实际用水工况。

4.EDI单元

4.1 输水泵

纯化水输送泵

① 采用316L不锈钢(浸泡部分),电抛光钝化处理;

② 卫生夹头作连接件;

③ 润滑剂采用纯化水;

④ 可完全排除积水。

4.2 紫外线灯

由于紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比,要求有记录时间的仪表和 光强度仪表,其浸水部分采用316L不锈钢, 石英灯罩应可拆卸。

4.3 EDI单元

经过紫 外线灭菌的水在加压泵的加压下进入EDI系统,代表当今制药用水最高制备工艺技术水平的是电去离子技术 (Electrodeionization,EDI)。EDI技术是借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作 用,在直流电场的作用下,实现离子定向迁移,从而完成对水的深度除盐。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生 相伴发生,犹如一个边交换边再生的混和离子交换树脂柱,可以连续不断地制取高质量的制药用水,因而该过程又称连续去离 子(ContinousElectrodeionization,CEDI)过程。作为一种可以连续工作的深度除盐手段,EDI接在RO之后具有很多优势:RO对 2价以上的离子,如Ca2+、Mg2+等具有很高的脱盐率,因而可有效降低原水硬度,有利于EDI膜堆长期稳定运行;同时有利 于EDI淡室水的解离,产生足够的H+和OH-,从而实现对离子交换树脂的电化学再生,使相当一部分树脂处在交换-再生平 衡状态,即不必用酸、碱对树脂进行化学再生,且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5%,既降低了合成树脂的消耗量, 又避免了因树脂再生使用大量酸碱所造成的高运行成本和高污染;EDI可以对纯化水中商存的低价离子,以及CO2等呈弱电性 的微量成份进行有效去除,结合相应的辅助措施,令出水达到注射用水的标准。

另外,EDI电流密度的增加 以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H+和OH-,可使淡室水的局部pH值发生变化,形成 不利于细菌生长的环境条件;同 时,由于阴离子交换树脂表面带正电荷,而细菌尤其是对制药用水影响较大的革兰阴性菌带 负电荷,使其极易被吸附到阴离子 交换树脂表面,处于水解离最活跃的部位,从而使其生长受到抑制甚至被杀灭,进而大大 减轻EDI产水受细菌内毒素污染的程 度,这是EDI优于传统工艺的一大特点。

EDI设备出水再经过0.45um的精密过滤器后,进入注射用水 的储罐。同时当储罐的水位到达高水位时回流到纯化水储罐。

EDI单元模块外形尺寸(L*W*Hmm) :1200mm*800mm*1800mm

5.注射水储罐

设有液位 控制,同时

① 采用316L不锈钢制作,内壁电抛光并作钝化处理;

② 贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器(呼吸器),并可以臭氧水消毒;

③ 能经受至少121℃高温蒸汽的消毒;

④ 排水阀采用不锈钢隔 膜阀;

储罐容积取决于实际用水工况。

6.管路及 分配系统(不在设备范围内)

管路分配系统的水在管路中能连续循环,并能定期清 洁和消毒。

① 采用316L不锈钢管材内壁电抛光作钝化处理;

② 管道采用热溶式氩弧焊焊接,或者采用卫生夹头分段连接;

③ 阀门采用不锈钢或聚四氟乙烯隔 膜阀,卫生夹头连接;

④ 管道有一定的倾斜度,便于排除存水;

⑤ 管道采取循环布置,回水流入贮罐;

⑥ 管路用清洁蒸汽消 毒,消毒温度121℃;


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